Santa Maria je poenostavljena eurogame srednje težavnosti, v kateri vsak igralec vzpostavi in razvija svojo kolonijo. Igra vključuje elemente dice drafting-a in strateškega engine building-a. Je nizko naključna in brez neposrednih konfliktov med igralci, vsi sestavni deli pa so neodvisni od jezika.
V igri razširite svojo kolonijo tako, da na tablo svoje kolonije postavite poliomine z zgradbami. Kocke (ki predstavljajo delavce) se uporabljajo za aktiviranje zgradb; vsaka kocka aktivira celotno vrstico ali stolpec zgradb v vaši koloniji. Zgradbe se aktivirajo po vrstnem redu (od leve proti desni / zgoraj navzdol), nato se kocka postavi na zadnjo aktivirano zgradbo, da blokira ta prostor. Zato je ključnega pomena, kje v svoji koloniji postavite nove zgradbe in v kakšnem vrstnem redu uporabljate kocke.
Ko igra napreduje, proizvajate vire, oblikujete ladijske poti, pošiljate konkvistadorje in izboljšujete svojo versko moč za novačenje menihov. Ko zaposlite meniha, se morate odločiti, ali bo postal učenjak (zagotavlja trajno posebno sposobnost), misijonar (za takojšnji bonus) ali škof (za možne končne točke v igri). Zmaga igralec, ki je po treh krogih zbral največ sreče. Razpoložljivi strokovnjaki, bonusi za konec igre in zgradbe se razlikujejo od igre do igre, kar omogoča skoraj neskončno preigravanje.
